服务背景
寡核苷酸药物作为新一代精准治疗手段，其质量控制的核心挑战之一，在于固相合成过程中产生的复杂杂质谱系。其中，氧化杂质、脱嘌呤杂质和不完全脱保护杂质是影响药物安全性与有效性的关键因素。随着核酸药物（ASO、siRNA等）进入监管申报阶段，国内外药监机构对杂质谱的鉴定与定量要求日趋严格。传统的紫外检测法虽能发现未知峰，但无法提供结构信息，导致杂质来源难以追溯。高分辨质谱（HRMS）与多维度色谱分离技术的结合，已成为解决核苷酸杂质鉴定难题的核心手段。
服务挑战
• 氧化杂质的复杂成因：合成中需将不稳定的亚磷酯键氧化为稳定的五价磷（PO键）。不完全氧化会留下亚磷酸酯杂质；而若合成同时含硫代磷酸酯（PS）键，氧化剂还可能将PS键非预期氧化为PO键，产生质量数相差16 Da的杂质。区分这些结构类似物对分析技术提出了极高要求。
• 脱嘌呤杂质的隐蔽性：在酸性条件下（如脱保护步骤），核苷酸链上的嘌呤碱基（腺嘌呤、鸟嘌呤）易发生糖苷键断裂，产生脱嘌呤位点。该位点可进一步导致链断裂，形成截短序列，这类杂质通常含量低但严重影响药物完整性。
• 不完全脱保护杂质的残留风险：合成中碱基、磷酸基团或2‘-羟基上的保护基若未完全去除，会残留在最终产物中。这类全长但带有额外保护基团的杂质，结构与目标产物高度相似，纯化难度大。
服务内容
• 氧化及相关杂质鉴定：采用LC-HRMS精确测定完整分子量（误差≤±1 Da），精准区分全长产物（FLP）、硫代不完全产物及氧化副产物（如PS氧化为PO导致的质量漂移）。
• 脱嘌呤杂质及断裂片段分析：通过高分辨率串联质谱（MS/MS）解析，结合酶解或化学裂解技术，定位脱嘌呤位点及由此产生的链断裂杂质。
• 不完全脱保护产物分析：针对固相合成粗品，筛查因保护基（如DMT、氰乙基）未完全去除而产生的“全长但带有额外修饰”的杂质，计算其分子量偏差并确证结构。
• 序列确认与失败序列分析：同步进行全长序列验证，并鉴定n-1、n-2等截短序列杂质，反向推导合成工艺中的效率瓶颈。
仪器设备： LC-MS/MS等
服务范围
• 样品类型：siRNA、ASO、适配体、CpG寡核苷酸等各类单链或双链核酸药物及中间体。
• 杂质覆盖：工艺相关杂质（氧化、脱保护、截短序列、碱基修饰）与降解杂质（脱嘌呤、水解产物）。
我们的优势
• 高精度平台：拥有Orbitrap、Q-TOF等高端质谱，搭配CD、NMR、SEC-MALS等正交技术，确保鉴定结果的准确性与全面性。
• 深度杂质谱解析能力：依托对核酸化学的深入理解，能有效鉴别共流出杂质，精准区分分子量差异极小的同分异构体与修饰变异体。
• 合规性支持：服务流程符合cGMP规范，数据完整可追溯，可直接用于IND申报与质量标准制定。
