服务背景
随着核酸药物研发的蓬勃发展，寡核苷酸作为治疗剂的重要性日益凸显。然而，这类药物为实现治疗效果所采用的化学修饰与制剂工艺，进一步提升了其表征分析的复杂性。充分掌握相关法规合规要求，并对寡核苷酸进行系统、精准的表征分析，对于保障治疗药物的特性、纯度、质量及结构完整性而言具有不可替代的重要意义。
服务挑战
1. 杂质类型复杂多样。 与小分子药物相比，小核酸药物的杂质类型更为复杂，表征难度更大。
2. 杂质与主成分性质相近，分离鉴定困难。 寡核苷酸杂质（如缺失/插入序列、磷酸二酯杂质等）与主成分性质相近，给分离和鉴定带来极大难度。
3. 结构复杂，分析要求高。 小核酸药物通常具有多种化学修饰（如硫代磷酸酯、2′-甲氧基、2′-氟等），增加了结构确证的难度；同时可能形成高级结构或聚集体，进一步提升了分析复杂性。
4. 法规要求严苛。 需遵循国内外监管机构（NMPA/FDA/EMA）的严苛指南要求。NMPA相关指导原则指出，产品相关杂质的报告限一般为0.2%，鉴定限1.0%，界定限1.5%。
服务内容
小核酸杂质分析服务覆盖从杂质鉴定到定量分析的全流程，主要包括以下核心内容：
1. 杂质鉴定与谱图解析。 采用高分辨质谱技术（如Q-TOF MS/MS），结合多维液相色谱分离方法，实现对寡核苷酸药物中FLP（全长产物）和各类杂质的高效分离与精准鉴定。结合智能辅助软件中编辑的理论序列，自动生成包含目标物和理论杂质的数据库，将实际数据中的生物分子与数据库进行匹配，得到所有可能组分的鉴定结果和相对百分含量。
2. 产品及工艺相关杂质分析。 包括缺失序列、插入序列、截短序列（n-1， n-2等）、碱基修饰、交联结构、聚集体等产品相关杂质，以及亚硝胺杂质、致突变杂质、酶残留、残留溶剂、元素杂质等工艺相关杂质。
3. 分子量测定与序列确认。 使用高分辨率质谱（HRMS，如Orbitrap、Q-TOF）精确测定完整分子量；通过酶解或化学裂解将寡核苷酸片段化，结合串联质谱解析碎片离子，实现从头测序与修饰位点定位。
4. 共价修饰鉴定与立体异构体分析。 明确鉴定硫代磷酸酯（PS）、2′-甲氧基（2′-OMe）、2′-氟（2′-F）、5-甲基胞嘧啶等所有引入的化学修饰及其位点。对于含有硫代磷酸酯键的药物，采用³¹P NMR监测非对映异构体比例，评估批间一致性。
仪器设备：液相色谱-串联质谱仪等。
服务范围
小核酸杂质分析服务覆盖药物开发的全生命周期，从早期研发到注册申报提供全周期解决方案：
服务覆盖的小核酸药物类型包括反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、微小RNA（miRNA）、核酸适配体（Aptamer）和转运RNA（tRNA）碎片等。
