《慢性淋巴细胞白血病新药临床研发技术指导原则》
国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）于2023年1月20日正式发布了《慢性淋巴细胞白血病新药临床研发技术指导原则》（通告2023年第1号）。此前，该指导原则曾于2022年6月20日发布过征求意见稿。
为鼓励抗肿瘤新药研发，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《慢性淋巴细胞白血病新药临床研发技术指导原则》。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，自发布之日起施行。
一、概述
慢性淋巴细胞白血病（Chronic lymphocytic leukemia，CLL）是一种具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征，目前仍为不可治愈的疾病。该疾病主要发生在中老年人群，中位发病年龄超过70周岁[1,2]，随着社会老龄化程度加深，慢性淋巴细胞白血病的发病率呈增高趋势。CLL患者的中位生存期可达10年，但不同患者的预后具有高度异质性，其相对隐匿和惰性的疾病特征使得治疗时机非常重要；与此同时，该疾病高发于老年人群，又进一步增加了治疗方案选择的复杂性[3]。在过去的20年里，CLL的治疗选择不断增加，从最初的单纯化疗为主进入免疫化疗时代，近几年更是随着各种低毒的小分子口服靶向药物不断出现，去化疗方案逐渐成为优选方案。选择CLL治疗方案时，患者的基础条件、耐受性和治疗意向会对可实现的治疗目标产生非常大的影响，也给新药研发过程中临床试验的设计和执行带来挑战。针对疾病进展呈现惰性特征，高发于耐受性相对较差、合并症较多的老年人的CLL，如何在疾病管理过程中实现改善患者生活质量与传统抗肿瘤治疗理念之间的平衡，是新药研发中必须关注的问题。本技术指导原则将立足于当前的临床实践，结合近年来新药研发的经验和挑战，就CLL新药临床研究如何在设计和执行过程中充分考虑疾病特征和患者需求提出观点。
小淋巴细胞淋巴瘤（Small lymphocytic leukemia，SLL）与CLL是同一疾病的不同表现，但确诊必须依赖病理组织学及免疫组化检查。除LuganoⅠ期SLL采用局部放疗外，其他治疗指征和治疗选择与CLL相同。因此本技术指导原则除诊断、疗效评价标准等临床上存在差别的内容外，其他内容同样适用于SLL。
本技术指导原则中的观点和建议仅代表药品审评机构现阶段的考虑，部分内容可能随着临床实践的变化不再适用，供药物研发的申请人和研究者参考，不具有强制性的法律约束力。应用本技术指导原则时，还请同时参考国际人用药品注册技术协调会（The International Council forHarmonisation ofTechnical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）和其他国内外已发布的相关技术指导原则。
二、基于疾病特征的临床研究特殊考虑
（一）治疗指征的确定
多数CLL患者在确诊时仅有实验室检查异常而没有临床症状，患者的生活质量不受疾病直接影响，呈现出典型的隐匿和惰性特征。当前的临床共识是：“非活动性”（如无症状或疾病分期级别较低）的CLL患者不需要立刻接受治疗，标准处理方案为随访观察，早期干预并不能改善这部分患者的长期生存[2]。原则上，CLL新药临床试验应以具有治疗需求，即存在治疗指征的患者为研究人群，方案中应该明确定义“治疗指征”。境内外临床实践对“治疗指征”的定义基本一致，具体表述上略有不同，在开展国际多中心临床试验时应注意协调。疾病复发并非开始后续治疗的充分条件，在复发人群中开展临床试验也应该确定患者具有“治疗指征”。如果某一创新药希望开展CLL早期干预的临床试验（即纳入无常规“治疗指征”的患者），需要非常谨慎。按照一般的抗肿瘤药研发规律，应至少先在具有“治疗指征”的患者人群中完成概念验证，再考虑将研究人群拓宽至无“治疗指征”的患者，且积极与药审中心沟通交流。需要指出的是，即使通过早期干预推迟了无“治疗指征”患者进入下一阶段治疗的时间（例如延长了无事件生存期），也不代表早期干预对患者整个CLL病程的管理是有利的。
（二）治疗目标和目标人群的选择
一般而言，肿瘤的治疗过程中，降低治疗强度可能直接影响疾病的治愈率或缓解率，并影响对无进展生存期和/或总生存期的改善。但高强度的治疗也可能带来更多的治疗相关毒性，造成不耐受者早期停药，或者对器官功能带来不可逆的损害影响患者长期生活质量，甚至增加非进展性死亡风险。
CLL患者中相当一部分高龄患者患病时年龄已经接近整体人群的平均预期寿命，患者从温和的治疗方案中可能获得比年轻患者更有意义的临床获益，治疗毒性则更容易对其生活质量和长期生存造成无法挽回的损失。启动某一新药在CLL人群中的临床试验时，应结合药物的机制和潜在毒性，对目标人群进行预判，使药物的特性与目标人群的治疗目标相匹配。例如细胞毒性药物选择耐受性较好的年轻患者或治疗目标为通过深度缓解延缓疾病进展的患者；可长期维持用药的低毒性靶向药物或治疗方案则可选择以维持疾病稳定或以改善预期生存期间生活质量为治疗目标的患者。
影响患者治疗目标的因素很多，通常按照患者的一般情况、身体状态、生物学特征和治疗意愿等因素进行治疗目标分层，作为判断某一类患者人群是否为新药/新治疗方案潜在获益人群的依据。CLL患者多数＞70周岁，年龄通常是首先需要考虑的因素。虽然年龄不是决定患者身体状态的唯一因素，但年龄增长使个体对治疗的耐受程度呈现下降趋势，且与更多的合并症、器官功能受损、认知障碍存在相关性。各国对“老年”的定义有所不同[3]，但CLL的治疗中一般认为年龄＜65周岁[4]代表对高强度治疗具有相对良好的耐受能力，且对深度或持久缓解的治疗需求更大，而≥65周岁的患者需要根据其身体状态来选择治疗方案。如何综合判断患者的身体状态，在血液系统恶性肿瘤中仍然存在需要探索的空间，借助合适的老年人健康评估工具是判断患者身体状态的常用手段，但是这些已经在西方人群中证实与死亡、残疾或住院等重要事件之间有良好相关性的工具，在中国人群中多数缺乏科学严谨的验证研究。一般而言，美国东部肿瘤协作组（Eastern CooperativeOncology Group，ECOG）评分是临床试验中对患者的一般健康状况是否符合入选标准进行初筛的常用工具。CLL临床试验中应进一步采用更有针对性的工具对患者的耐受性作出评价，以评估患者是否适合接受临床试验中的治疗方案，老年疾病累计评分法（cumulative illnessrating scale for geriatrics，CIRS-G）是CLL临床试验中较为常用的评估工具[1,4,5]。某些生物学特征也可能决定患者对某一类治疗的预期反应，例如del 17p、TP53突变通常对化疗反应不佳，因此对新的治疗手段有更大的临床需求。患者的治疗意愿对于治疗目标的选择也非常重要，但对于仅因患者拒绝高强度治疗方案作为入组低强度治疗方案临床试验依据的情形，应在进入试验前明确记录，必要时对这类受试者进行独立分析。
